A comprehensive analysis of US medical device regulations and regulatory approach

美國醫(yī)療器械監(jiān)管至今已有一百多年的歷史，而其監(jiān)管部門美國食品藥品管理局（以下簡稱FDA）也已從1862年美國農(nóng)業(yè)部的一個(gè)化學(xué)辦公室發(fā)展成為世界上重要的食品、藥品、醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)。由于美國最早立法管理醫(yī)療器械，其創(chuàng)立的分類管理辦法已被普遍接受，因此美國管理醫(yī)療器械的法規(guī)和模式在國際上有很大的影響力。

一、立法狀況
1976年美國國會(huì)正式通過了《食品、藥品和化妝品法》（Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，簡稱“FD&C Act”）修正案，加強(qiáng)了對醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)督和管理的力度，并確立了對醫(yī)療器械實(shí)行分類管理的辦法。這是國際上第一個(gè)國家立法，并規(guī)定由政府行政部門對醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)督管理。而在后續(xù)的30多年間，美國國會(huì)又先后通過了醫(yī)療器械安全法案 (SMDA)、乳腺X線設(shè)備質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)法案(MQSA)、FDA監(jiān)管現(xiàn)代化法案(FDAMA)、醫(yī)療器械申報(bào)費(fèi)用和現(xiàn)代化法案 (MDUFMA) 、醫(yī)療器械申報(bào)費(fèi)用穩(wěn)定法案 (MDUFSA) 、FDA 修正法案 (FDAAA)等一系列規(guī)定，在1976年修正案的基礎(chǔ)上又增加了許多內(nèi)容，始終確保法規(guī)與醫(yī)療器械發(fā)展相適應(yīng)。
美國聯(lián)邦食品藥品和化妝品法令是美國聯(lián)邦法典第九章，通常稱其為標(biāo)題21（Title 21）。此部分是對食品、藥物、醫(yī)療器械的規(guī)定，共9卷，由1-99部分、100-169部分、170-199部分、200-299部分、300-499部分、500-599部分、600-799部分、800-1299部分以及1300部分至結(jié)束組成，其中前8卷（1-1299部分）包括第I章—食品及藥物管理局、衛(wèi)生和福利部。第9卷（1300部分至結(jié)束）包括第II章—禁藥取締機(jī)構(gòu)、律政司署以及第III章—國家藥物控制政策辦公室。
而在這些卷當(dāng)中，第8卷的800-1299部分為醫(yī)療器械的法令，按照產(chǎn)品要求不同分為5個(gè)子章節(jié)，分別為子章節(jié)H—醫(yī)療器械、子章節(jié)I—乳腺造影質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)法案、子章節(jié)J—放射衛(wèi)生、子章節(jié)K【預(yù)留】、子章節(jié)L—食品及藥物管理局依照某些其他的法案執(zhí)行的法規(guī)。在這些子章節(jié)中，對醫(yī)療器械監(jiān)管的不同環(huán)節(jié)，如對標(biāo)識、廠商、召回的權(quán)限、質(zhì)量體系規(guī)章、醫(yī)療設(shè)備分級程序、性能標(biāo)準(zhǔn)形成的程序等內(nèi)容分別進(jìn)行了規(guī)定，均用“第XXXX.XXXX節(jié)”這種法規(guī)代碼的形式表示。對于通用概念性內(nèi)容，在法規(guī)代碼后一般會(huì)給出詳細(xì)的描述，包括定義、使用目的、一般要求和原始出處；而對于具體的醫(yī)療器械項(xiàng)目，則列出其通用項(xiàng)目名稱、定義、分類、要求及原始出處。
二、組織機(jī)構(gòu)設(shè)置及運(yùn)作方式
（一）組織機(jī)構(gòu)設(shè)置
FDA是美國人類和健康服務(wù)部（Department of Health & Human Services，簡稱“DHHS”）的下設(shè)機(jī)構(gòu)之一。其組織架構(gòu)類似于我國的海關(guān)系統(tǒng)，為垂直管理，由FDA總部和美國各大區(qū)、地區(qū)派駐機(jī)構(gòu)組成，人員統(tǒng)一由FDA管理。截至目前，F(xiàn)DA共有超過10000名雇員，其中近三分之二的雇員在FDA總部工作，而其他近三分之一的雇員則在包括5個(gè)大區(qū)辦公室和20個(gè)地區(qū)辦公室在內(nèi)的近150個(gè)辦公室和實(shí)驗(yàn)室工作。
FDA總部共由生物制品評價(jià)研究中心（CBER）、器械和放射產(chǎn)品健康中心（CDRH）、藥物評價(jià)研究中心（CDER）等部門組成。除血源篩查的醫(yī)療器械由生物制品評價(jià)研究中心（CBER）負(fù)責(zé)管理外，其余的醫(yī)療器械產(chǎn)品均由器械和放射產(chǎn)品健康中心（CDRH）負(fù)責(zé)管理。
其中，器械和放射產(chǎn)品健康中心主要負(fù)責(zé)下列工作：
1.對科研或者臨床用途的醫(yī)療器械申請進(jìn)行審查。
2.收集、分析并處理醫(yī)療器械和放射性電子產(chǎn)品在使用中有關(guān)損傷和其他經(jīng)驗(yàn)的信息。
3.為放射性電子產(chǎn)品和醫(yī)療器械建立良好生產(chǎn)實(shí)踐規(guī)范（Good Manufacturing Practice，簡稱GMP）以及性能標(biāo)準(zhǔn)，并組織實(shí)施。
4.對醫(yī)療器械和放射性電子產(chǎn)品的符合性進(jìn)行監(jiān)管。
5.為小規(guī)模醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)提供技術(shù)性及其他非經(jīng)濟(jì)性幫助。
CDRH下設(shè)六個(gè)辦公室，有器械評價(jià)辦公室、科學(xué)及工程技術(shù)辦公室、體外診斷試劑評價(jià)安全辦公室、交流教育辦公室、符合性辦公室以及生物統(tǒng)計(jì)和監(jiān)督辦公室，約有雇員1100人，負(fù)責(zé)不同種類、不同方面醫(yī)療器械的管理。

（二）運(yùn)作方式
在美國，醫(yī)療器械的上市前審批由FDA總部進(jìn)行統(tǒng)一管理，雖然有一部分產(chǎn)品可由第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行審評，但最終的批準(zhǔn)權(quán)都還是在FDA總部，大區(qū)辦公室和地區(qū)辦公室等地方派駐機(jī)構(gòu)都沒有上市前審批的權(quán)限。而地方派駐機(jī)構(gòu)主要是在日常監(jiān)管中發(fā)揮作用，他們在法律授予的職責(zé)范圍內(nèi)完成自己的工作，并協(xié)助FDA總部完成一些其他工作。

三、產(chǎn)品分類
FDA對醫(yī)療器械實(shí)行分類管理，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級和管理程度把醫(yī)療器械分成3類進(jìn)行上市前管理。FDA從科學(xué)、工程和臨床專家以及消費(fèi)者和工業(yè)組織推薦的候選人中挑選出一些專家組成分類專家委員會(huì)，其中消費(fèi)者和工業(yè)組織代表沒有投票權(quán)。FDA會(huì)根據(jù)專家委員會(huì)的建議最終決定醫(yī)療器械產(chǎn)品的詳細(xì)分類，在定期公布這些分類結(jié)果的同時(shí)，每年還會(huì)對法規(guī)代碼庫進(jìn)行更新。
I類產(chǎn)品為“普通管理（General Controls）”產(chǎn)品，是指風(fēng)險(xiǎn)小或無風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，如醫(yī)用手套、壓舌板、手動(dòng)手術(shù)器械等，這類產(chǎn)品約占全部醫(yī)療器械的30%。FDA對這些產(chǎn)品大多豁免上市前通告程序，一般生產(chǎn)企業(yè)向FDA提交證明其符合GMP并進(jìn)行登記后，產(chǎn)品即可上市銷售。
II類產(chǎn)品為“普通+特殊管理（General & Special Controls）”產(chǎn)品，其管理是在“普通管理”的基礎(chǔ)上，還要通過實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)管理或特殊管理，以保證質(zhì)量和安全有效性的產(chǎn)品，這類產(chǎn)品約占全部醫(yī)療器械的62%。FDA只對少量的II類產(chǎn)品豁免上市前通告程序，其余大多數(shù)產(chǎn)品均要求進(jìn)行上市前通告（510K）。生產(chǎn)企業(yè)須在產(chǎn)品上市前90天向FDA提出申請，通過510K審查后，產(chǎn)品才能夠上市銷售。
III類產(chǎn)品為“上市前批準(zhǔn)管理（Pre-market Approval，PMA）”產(chǎn)品，是指具有較高風(fēng)險(xiǎn)或危害性，或是支持或維護(hù)生命的產(chǎn)品，例如人工心臟瓣膜、心臟起搏器、人工晶體、人工血管等，這類產(chǎn)品約占全部醫(yī)療器械的8%。FDA對此類產(chǎn)品采用上市前批準(zhǔn)制度，生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品上市前必須向FDA提交PMA申請書及相關(guān)資料，證明產(chǎn)品質(zhì)量符合要求，在臨床使用中安全有效。FDA在收到PMA申請后45天內(nèi)通知生產(chǎn)企業(yè)是否對此申請立案審查，并在180天（不包括生產(chǎn)企業(yè)重新補(bǔ)充資料的時(shí)間）內(nèi)對接受的申請做出是否批準(zhǔn)的決定，只有當(dāng)FDA做出批準(zhǔn)申請的決定后，該產(chǎn)品才能上市銷售。
總體來講，F(xiàn)DA總部對近60%的醫(yī)療器械進(jìn)行上市前通告（510K）或者上市前批準(zhǔn)（PMA）的審查。

四、注冊形式及審批過程
在前面我們已經(jīng)提到FDA按風(fēng)險(xiǎn)等級對醫(yī)療器械實(shí)行分類管理，并由FDA總部對近60%的醫(yī)療器械進(jìn)行上市前通告（510K）或者上市前批準(zhǔn)（PMA）的審查，下面，將逐項(xiàng)地對不同種類產(chǎn)品的注冊形式和審批過程進(jìn)行詳細(xì)描述。
（一） 豁免上市前通告的產(chǎn)品
絕大多數(shù)的I類產(chǎn)品和少量II類產(chǎn)品屬于豁免上市前通告的產(chǎn)品，這類產(chǎn)品上市無需經(jīng)過FDA審批，只需生產(chǎn)企業(yè)確認(rèn)其產(chǎn)品符合相關(guān)規(guī)定，如：產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識符合21CFR801、809、812的要求，產(chǎn)品設(shè)計(jì)和生產(chǎn)符合21CFR820的要求等，并由生產(chǎn)企業(yè)向FDA提交保證其產(chǎn)品符合GMP的備案表后，這類產(chǎn)品就能夠上市銷售。

（二）需要進(jìn)行上市前通告（510K）的產(chǎn)品
1.上市前通告（510K）的流程
510K是指通過對擬上市產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在安全性和有效性方面進(jìn)行比較，在得出實(shí)質(zhì)性等同（Substantial Equivalence，簡稱SE）結(jié)論的前提下，進(jìn)而獲得擬上市產(chǎn)品可以合法銷售的上市前通告的一條法規(guī)路徑。絕大多數(shù)II類產(chǎn)品屬于需要進(jìn)行上市前通告（510K）的產(chǎn)品，這類產(chǎn)品是在普通管理的基礎(chǔ)上增加一些特殊要求，如：對標(biāo)識的特殊要求、符合某些性能標(biāo)準(zhǔn)、符合FDA的指南等，以確保其臨床使用中的安全性和有效性。這類產(chǎn)品通常要由申請人提交資料證明其與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同（SE），經(jīng)過FDA審查并取得510K確認(rèn)信后方可上市銷售。同時(shí)，因其所涉及的具體情況不同，上市前通告又分為傳統(tǒng)510K（Traditional 510K）、簡略510K（Abbreviated 510K）和特殊510K（Special 510K）三個(gè)類型。下面將在表1中給出這三種不同類型申請的具體內(nèi)容。

表1 三種類型510K申請對照
申請人應(yīng)根據(jù)擬申請上市產(chǎn)品的情況在產(chǎn)品上市90天前向FDA提出不同的510K申請并報(bào)送相關(guān)資料，F(xiàn)DA在收到申請人提交的510K申請和相關(guān)資料后，首先會(huì)返回給申請人一封收到申請的確認(rèn)信，并給予該申請一個(gè)K號，隨后申請產(chǎn)品將在相應(yīng)的部門進(jìn)行審查，審查部門被要求在30天內(nèi)對申請資料進(jìn)行審查，并作出是需要申請人補(bǔ)充資料還是出具判斷信。如需要補(bǔ)充資料，則以官方書面方式通知申請人需補(bǔ)充何種資料。待申請人按要求補(bǔ)充完申報(bào)資料后，審查部門會(huì)重新開始進(jìn)行一個(gè)為期90天或30天的審查過程，根據(jù)補(bǔ)充資料及原申報(bào)資料的綜合情況對該510K申請做出最終判斷。如判斷為與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同，則發(fā)給申請人一封實(shí)質(zhì)性等同的確認(rèn)信，也就是我們經(jīng)?？吹降?10K信，該產(chǎn)品就可以上市銷售了。如判斷為與已上市產(chǎn)品不是實(shí)質(zhì)性等同，則發(fā)給申請人一封非實(shí)質(zhì)性等同的確認(rèn)信，告知申請人可以用新的信息重新提交另一份510K申請或者提出PMA申請。至此，一份510K的審查就進(jìn)行完畢了。

2.實(shí)質(zhì)性等同（SE）的判定標(biāo)準(zhǔn)
顧名思義，實(shí)質(zhì)性等同是指擬上市產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品相比，在安全性和有效性方面達(dá)到了相同水平。在美國，已上市產(chǎn)品是指滿足下列條件之一的產(chǎn)品：
（1）1976年5月28日前合法上市的。
（2）從III類被重新劃分到II類和I類的。
（3）經(jīng)過510K審查被認(rèn)定為實(shí)質(zhì)性等同的。
與已上市產(chǎn)品進(jìn)行對比后，達(dá)到下列標(biāo)準(zhǔn)之一的則被認(rèn)為達(dá)到實(shí)質(zhì)性等 同：
（1）具有相同的預(yù)期用途及技術(shù)參數(shù)。
（2）具有相同的預(yù)期用途及不同的技術(shù)參數(shù)，但沒有引起安全性、有效性方面新的問題，且能夠證明與已上市產(chǎn)品具有相同的安全性和有效性，相關(guān)信息已提交給FDA。

（三）需要進(jìn)行上市前批準(zhǔn)（PMA）的產(chǎn)品
1.PMA的申請
所有的III類產(chǎn)品和新產(chǎn)品均屬于需要經(jīng)過上市前批準(zhǔn)（PMA）方可合法上市，申請人必須按照21CFR814.20的要求向FDA提出PMA申請并報(bào)送相關(guān)資料。
PMA申請根據(jù)情況不同可分為新的PMA申請和PMA補(bǔ)充申請，其中新的PMA申請是指申請人對所生產(chǎn)的從未被FDA批準(zhǔn)過的III類產(chǎn)品或新產(chǎn)品提出的申請，而PMA補(bǔ)充申請則是申請人擬對一個(gè)已批準(zhǔn)PMA申請的產(chǎn)品進(jìn)行影響安全性和有效性的改變前提出的申請。
對于上述PMA申請，F(xiàn)DA將在收到申請后的45天內(nèi)，書面通知申請人該申請是否已經(jīng)被立案審查。如果FDA拒絕立案，將書面通知申請人申請中存在的缺陷及拒絕立案的理由，申請人可以選擇按照通知要求補(bǔ)充資料后重新申請，也可以要求重新討論或者復(fù)審；如果FDA決定立案審查，書面通知中將包含該P(yáng)MA的引用編號和立案日期，并開始為期180天的審查。

2.PMA的審查過程
FDA對該P(yáng)MA申請進(jìn)行行政性、科學(xué)性和法規(guī)性審查的同時(shí)，該申請還將被顧問委員會(huì)審查，顧問委員會(huì)審查后會(huì)向FDA提交一份包括有對該P(yáng)MA的建議及做出這些建議的根據(jù)的報(bào)告，F(xiàn)DA會(huì)綜合上述審查結(jié)果做出結(jié)論，一般有以下兩種情況：
（1）如未發(fā)現(xiàn)該P(yáng)MA申請具有21CFR814.45中規(guī)定的任意一種拒絕批準(zhǔn)的情形，則FDA將為申請人發(fā)布一項(xiàng)批準(zhǔn)該P(yáng)MA申請的指令，并給申請人寄去可批準(zhǔn)信件，可批準(zhǔn)信件中包括FDA要求申請人提供的信息或?yàn)楂@得批準(zhǔn)要求申請人符合的條件。申請人在收到可批準(zhǔn)信件后可向FDA做出按照信件要求修正該P(yáng)MA，或者申請?jiān)賹彶?，或撤銷該P(yáng)MA申請的答復(fù)。
（2）如認(rèn)為該P(yáng)MA申請具有21CFR814.45中規(guī)定的一種或幾種拒絕批準(zhǔn)的情形，則FDA將給申請人寄去不可批準(zhǔn)信件，不可批準(zhǔn)信件中包括申請中存在的缺陷、適用依據(jù)及確定該P(yáng)MA可被批準(zhǔn)要求申請人采取的措施。申請人在收到不可批準(zhǔn)信件后可向FDA做出按照信件要求修正該P(yáng)MA，或者申請?jiān)賹彶椋蛘叱蜂N該P(yáng)MA申請的答復(fù)。

3.PMA修正
在PMA申請已被立案之后，申請人可以對尚未做出最后決定的PMA申請或PMA補(bǔ)充申請主動(dòng)進(jìn)行修改，但應(yīng)說明提交修改的原因。FDA也可要求申請人修正PMA申請或PMA補(bǔ)充申請中的任何信息以便于FDA或適當(dāng)?shù)念檰栁瘑T會(huì)完成對上述申請的審查。

4.PMA判定
根據(jù)申請人答復(fù)的不同，F(xiàn)DA也會(huì)做出下列不同的判定：
（1）申請人根據(jù)信件要求提交了PMA修正，且經(jīng)過審查符合相關(guān)要求，F(xiàn)DA會(huì)發(fā)給申請人PMA批準(zhǔn)信，一般在該批準(zhǔn)信內(nèi)FDA會(huì)按照21CFR814.82的規(guī)定增加對該P(yáng)MA批準(zhǔn)后的要求。
（2）申請人未在180天內(nèi)以書面形式對FDA發(fā)出的書面修正、可批準(zhǔn)或不可批準(zhǔn)信件進(jìn)行答復(fù)，或以書面形式通知FDA已撤銷該P(yáng)MA申請，F(xiàn)DA將會(huì)作出撤銷該P(yáng)MA的決定。
（3）如果申請人按照可批準(zhǔn)或不可批準(zhǔn)信件的要求遞交了修正，但在法規(guī)中依然有拒絕批準(zhǔn)的根據(jù)；或申請人以書面形式通知FDA將不遞交要求的修正的，F(xiàn)DA將會(huì)做出拒絕批準(zhǔn)該P(yáng)MA的決定。

5.PMA再遞交
PMA申請或PMA補(bǔ)充申請被撤銷或者PMA申請或PMA補(bǔ)充申請被拒絕批準(zhǔn)后，申請人可以對上述申請?jiān)俅芜f交，但應(yīng)與21CFR814.20或814.39的要求一致，并且包括第一次遞交時(shí)分派的PMA編號和申請人再次遞交該申請的原因。

（四）可由第三方（Third Party）審核的產(chǎn)品
對于占有60%美國市場份額的II類產(chǎn)品，F(xiàn)DA在麻醉、心血管、臨床化學(xué)、牙科、耳鼻喉、腸胃、整形外科、常規(guī)設(shè)備、血液學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、神經(jīng)學(xué)、產(chǎn)科、眼科、病理學(xué)、物理治療學(xué)、放射學(xué)和毒物學(xué)等15類產(chǎn)品范疇中，抽取了部分產(chǎn)品（I類和II類需要完成510（K）申報(bào)方能進(jìn)入美國市場、不屬于植入式、支持或維護(hù)生命設(shè)備、且不需要進(jìn)行人體臨床研究的產(chǎn)品）授權(quán)給了11家機(jī)構(gòu)（表2所示）進(jìn)行第三方審核，從而加快了這類產(chǎn)品完成美國市場準(zhǔn)入的進(jìn)度。（當(dāng)然，對于可由第三方審核的醫(yī)療器械，制造商仍然可以向FDA直接申請市場準(zhǔn)入審核，而并非必須要經(jīng)由第三方機(jī)構(gòu)。）

表2 FDA授權(quán)第三方審核機(jī)構(gòu)列表

1.成為FDA授權(quán)第三方審核機(jī)構(gòu)應(yīng)具備的資格
美國食品藥品及化妝品法案FD&C Act第704條款規(guī)定了成為FDA授權(quán)第三方審核機(jī)構(gòu)應(yīng)滿足的基本要求：
（1）必須是合法的實(shí)體機(jī)構(gòu)，但不得隸屬于聯(lián)邦政府。必須是不受制造商、供應(yīng)商或賣主控制的獨(dú)立組織，不和制造商、供應(yīng)商和賣主之間有組織結(jié)構(gòu)上、實(shí)際性的和財(cái)務(wù)上的利益關(guān)系，并且不從事醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)、裝配、銷售或維修工作。
（2）必須有足夠的擁有審核和檢查經(jīng)驗(yàn)、技巧及受過必須培訓(xùn)和教育的工作人員，F(xiàn)DA要求第三方審核機(jī)構(gòu)工作人員應(yīng)當(dāng)熟悉美國食品藥品及化妝品法案（FD&C Act）、公眾健康服務(wù)法（Public Health Service Act）以及21CFR相關(guān)法規(guī)的要求。
（3）FDA將采用TPRB（Third Party Recognition Board）程序來評估申報(bào)機(jī)構(gòu)是否具備第三方審核能力。
2.FDA授權(quán)第三方審核機(jī)構(gòu)市場準(zhǔn)入審核流程：
第三方機(jī)構(gòu)在對制造商遞交的市場準(zhǔn)入文檔進(jìn)行初步審核后，將審核意見、建議以及510（K）文檔轉(zhuǎn)交給FDA，按照法規(guī)的要求，F(xiàn)DA必須在30天之內(nèi)作出是否頒發(fā)市場準(zhǔn)入許可信的決定。選擇FDA授權(quán)第三方審核機(jī)構(gòu)與選擇直接向FDA遞交市場準(zhǔn)入審核差異表如下所示：

3.FDA對第三方審核機(jī)構(gòu)的監(jiān)管
隸屬于FDA器械和放射衛(wèi)生中心（CDRH）的投訴監(jiān)督辦公室（OC）將對FDA授權(quán)的第三方審核機(jī)構(gòu)依法進(jìn)行監(jiān)管。
FDA將會(huì)對由第三方審核機(jī)構(gòu)完成的審核項(xiàng)目進(jìn)行復(fù)審，并定期對第三方審核機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查，以確保它們按照法規(guī)的要求進(jìn)行相關(guān)審核工作并記錄過程。當(dāng)有足夠的證據(jù)表明，第三方審核機(jī)構(gòu)與申報(bào)者之間存在著利益關(guān)系，F(xiàn)DA將會(huì)按照FD&C Act 704條款的要求啟動(dòng)撤銷第三方審核機(jī)構(gòu)資格的程序。
FD&C Act 704條款規(guī)定，當(dāng)?shù)谌綄徍藱C(jī)構(gòu)未按照標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)的要求履行程序，對公眾健康帶來威脅，或與設(shè)備制造商等機(jī)構(gòu)之間存在利益關(guān)系時(shí)，F(xiàn)DA將會(huì)撤銷第三方審核機(jī)構(gòu)資格。而截止到目前為止，F(xiàn)DA尚未對已經(jīng)授權(quán)的第三方審核機(jī)構(gòu)做出撤銷資格的判定。
五、臨床研究的管理
在美國，有10%-15%的II類產(chǎn)品在申請上市前通告（510K）及全部III類產(chǎn)品在申請上市前批準(zhǔn)（PMA）時(shí)，都必須提交臨床研究資料。
對于需要提交臨床研究資料的產(chǎn)品，根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)程度的不同，又分為具有重大風(fēng)險(xiǎn)的器械（Significant Risk Device）和不具有重大風(fēng)險(xiǎn)的器械（Non-Significant Risk Device）。其中，具有重大風(fēng)險(xiǎn)的器械在進(jìn)行臨床研究前，試驗(yàn)發(fā)起人必須向FDA和機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（Institutional Review Board，簡稱IRB）提出申請，在經(jīng)這兩個(gè)機(jī)構(gòu)審查并獲得批準(zhǔn)后，臨床研究方可開展。而不具有重大風(fēng)險(xiǎn)的器械在進(jìn)行臨床研究前，試驗(yàn)發(fā)起人只需向IRB提出申請，經(jīng)審查獲得批準(zhǔn)后臨床研究即可開展。下面將對這兩種不同的臨床研究管理方式進(jìn)行簡要的說明。
（一） 具有重大風(fēng)險(xiǎn)的器械（Significant Risk Device）
在21CFR812.3中，對具有重大風(fēng)險(xiǎn)的器械定義為：植入人體，用于支持或維持生命，對于診斷、治療、減輕或處理疾病有重要作用或者防止人體健康受到損害的器械。
如果試驗(yàn)發(fā)起人判斷擬進(jìn)行臨床研究的器械為具有重大風(fēng)險(xiǎn)的器械，那么試驗(yàn)發(fā)起人應(yīng)當(dāng)按照21CFR812.20的要求向FDA提交一份完整的IDE （Investigational Device Exemptions）申請的同時(shí)，按照21CFR812. 25和21CFR812.27的要求向IRB提交臨床研究計(jì)劃和預(yù)先研究報(bào)告。
FDA在收到發(fā)起人遞交的IDE申請后，將會(huì)通知發(fā)起人受到申請的日期，并給予該IDE申請一個(gè)編號。而IRB在收到發(fā)起人遞交的臨床研究計(jì)劃和預(yù)先研究報(bào)告后，會(huì)對這些資料進(jìn)行審查，并有權(quán)作出批準(zhǔn)、要求改進(jìn)和拒絕批準(zhǔn)的決定，而這些決定都將被發(fā)送給FDA。通常FDA會(huì)根據(jù)IRB的建議并依據(jù)21CFR812.30的規(guī)定在30日內(nèi)作出批準(zhǔn)、有條件批準(zhǔn)、拒絕批準(zhǔn)或撤銷批準(zhǔn)的決定，書面通知發(fā)起人。如發(fā)起人收到拒絕批準(zhǔn)或撤銷批準(zhǔn)的通知，如發(fā)起人對上述通知持有異議，可以依據(jù)21CFR第16部分的規(guī)定提請聽證。
在IDE申請被FDA批準(zhǔn)之后，發(fā)起人必須保證進(jìn)行臨床研究的器械符合21CFR812.5（標(biāo)簽）、21CFR812.43（挑選研究和監(jiān)管人員）、21CFR50（受試者知情同意書）、21CFR812.46（監(jiān)管研究）、21CFR812.7（禁止宣傳和其他行為的禁令）、21CFR812.140（記錄）和21CFR812.150（報(bào)告）的要求后，方可開展臨床研究。在臨床研究的過程中，IRB應(yīng)當(dāng)按照21CFR56部分的規(guī)定對臨床研究進(jìn)行持續(xù)審查，F(xiàn)DA在臨床研究的過程中，可以對諸如設(shè)備存在的任何場所、記錄以及病人記錄等內(nèi)容進(jìn)行任何方式的檢查，始終確保臨床研究符合法規(guī)要求。

（二） 具有非重大風(fēng)險(xiǎn)的器械（Non-Significant Risk Device）
具有非重大風(fēng)險(xiǎn)的器械即是除具有重大風(fēng)險(xiǎn)器械以外的器械，此類器械進(jìn)行臨床研究不必向FDA提交IDE申請，只需按照21CFR812.2（b）的要求直接向IRB提交簡略IDE申請，并提交擬進(jìn)行臨床研究的地點(diǎn)和判斷擬進(jìn)行臨床研究的器械不具有重大風(fēng)險(xiǎn)的依據(jù)。如果IRB不同意并且判斷該器械具有重大風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)起人必須在5個(gè)工作日內(nèi)將此信息報(bào)告給FDA，F(xiàn)DA如果判斷該器械為具有非重大風(fēng)險(xiǎn)的器械，并且在此問題上與IRB進(jìn)行溝通并取得一致意見，將會(huì)批準(zhǔn)這個(gè)IDE申請。
而一旦IDE申請被FDA或IRB批準(zhǔn)之后，發(fā)起人也必須保證進(jìn)行臨床研究的器械符合21CFR812.5（標(biāo)簽）、IRB的批準(zhǔn)、21CFR50（知情同意書，除非IRB根據(jù)21CFR56.109C的要求予以豁免）21CFR812.46（監(jiān)管研究）、21CFR812.140（記錄）、21CFR812.150（報(bào)告）、研究者的記錄和報(bào)告以及21CFR812.7（禁止宣傳和其他行為的禁令）的要求后，方可開展臨床研究。在臨床研究的過程中，IRB應(yīng)當(dāng)按照21CFR56部分的規(guī)定對臨床研究進(jìn)行持續(xù)審查，F(xiàn)DA在臨床研究的過程中，可以對諸如設(shè)備存在的任何場所、記錄以及病人記錄等內(nèi)容進(jìn)行任何方式的檢查，始終確保臨床研究符合法規(guī)要求。
任何一個(gè)被批準(zhǔn)的臨床研究在開始后進(jìn)行的過程中，如果需要對臨床研究計(jì)劃有所改變，應(yīng)當(dāng)按照21CFR812.35的規(guī)定向FDA或者IRB提交相應(yīng)的資料，如需FDA的批準(zhǔn)，臨床研究應(yīng)當(dāng)在FDA批準(zhǔn)后方可繼續(xù)進(jìn)行。

六、上市后監(jiān)管
FDA要求生產(chǎn)企業(yè)保證產(chǎn)品是在符合GMP要求的條件下生產(chǎn)出來的。在產(chǎn)品上市后，F(xiàn)DA會(huì)通過質(zhì)量體系檢查，建立追溯制度，不良事件報(bào)告，召回等手段來進(jìn)行監(jiān)管。
（一）質(zhì)量體系檢查
對于I類產(chǎn)品，F(xiàn)DA一般每四年檢查一次質(zhì)量體系，對于II、III類產(chǎn)品，F(xiàn)DA一般每兩年檢查一次質(zhì)量體系。但若發(fā)現(xiàn)問題，F(xiàn)DA可隨時(shí)對生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢查。并且，F(xiàn)DA可通過發(fā)警告信、扣押產(chǎn)品、強(qiáng)制召回產(chǎn)品等手段進(jìn)行行政處罰，還可以通過新聞媒介影響生產(chǎn)企業(yè)。
（二）追溯制度
美國聯(lián)邦法規(guī)21CFR821部分規(guī)定了對于在設(shè)備單位外使用的用于支持、維持生命的設(shè)備或永久植入性設(shè)備，例如：心血管永久起搏電極，人工心臟瓣膜，直流除顫器等，產(chǎn)品制造商和銷售商應(yīng)當(dāng)建立追溯制度，確保產(chǎn)品從生產(chǎn)開始，到銷售網(wǎng)絡(luò)（包括批發(fā)商、零售商、租賃商、其他商業(yè)企業(yè)、設(shè)備使用單位和得到許可的從業(yè)者），到使用設(shè)備的患者這一系列環(huán)節(jié)都是可追溯的，保證已上市產(chǎn)品的有效性。
（三） 不良事件報(bào)告
美國聯(lián)邦法規(guī)21CFR803部分規(guī)定了不良事件報(bào)告制度，要求醫(yī)療器械的制造商、進(jìn)口商和使用單位，必須對已經(jīng)造成的死亡和嚴(yán)重傷害事件，或正在引起并可能造成的死亡和嚴(yán)重傷害事件的醫(yī)療器械，必須建立和維護(hù)不良事件檔案，并向FDA提交詳細(xì)的報(bào)告。同時(shí)，還要求醫(yī)療器械分銷商也要保留不良事件記錄。

（四） 召回
生產(chǎn)企業(yè)如對已上市的醫(yī)療器械發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題，可以自行將產(chǎn)品召回，避免造成進(jìn)一步的傷害。而美國聯(lián)邦法案21CFR810部分則規(guī)定了美國食品藥品監(jiān)管部門在監(jiān)管過程中行使召回權(quán)力的程序，在其監(jiān)管過程中，一旦發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械很可能導(dǎo)致嚴(yán)重不利于健康的后果或致人死亡，F(xiàn)DA可以下達(dá)一個(gè)停止銷售的命令。在命令下達(dá)之后，生產(chǎn)企業(yè)可以按照21CFR810.11的規(guī)定申請規(guī)章聽證，規(guī)章聽證可能會(huì)做出維持停止銷售、修改停止銷售和通告命令或強(qiáng)制要求生產(chǎn)企業(yè)召回醫(yī)療器械的決定。一旦FDA向生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出了強(qiáng)制召回的命令，那么，所有已經(jīng)流入市場的醫(yī)療器械均應(yīng)當(dāng)被召回，以保證不對人體健康造成更大的傷害。

七、其他
（一）出口證明（CFG）
為了使美國生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的醫(yī)療器械能夠出口到世界其他國家或地區(qū)，F(xiàn)DA會(huì)給擬出口的器械開具致外國政府證書（CERTIFICATE TO FOREIGN GOVERNMENT，簡稱CFG），在這個(gè)證書上會(huì)記載有下列信息：
（1）證書編號；
（2）產(chǎn)品名稱（如擬出口的產(chǎn)品較多，會(huì)以附頁形式列出）；
（3）生產(chǎn)企業(yè)或者分銷商的名稱和地址；
（4）所載產(chǎn)品在美國市場上已有銷售；
（5）生產(chǎn)所載產(chǎn)品的工廠符合GMP的要求；
（6）簽署人簽名、職位、單位；
（7）公證人簽名、所屬公證機(jī)構(gòu)、公證權(quán)截止日期；
（8）證書生效期、有效期。

（二）由生物制品評價(jià)研究中心（CBER）負(fù)責(zé)管理的產(chǎn)品
根據(jù)1991年CDRH和CBER之間的諒解備忘錄，有部分醫(yī)療器械由CBER負(fù)責(zé)管理，具體項(xiàng)目如下：
（1）與生物試劑共同使用的質(zhì)量評價(jià)（QA）試劑。
（2）用于許可的生物制品的血漿去除機(jī)。
（3）用于血庫的儀器、軟件及數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)。
（4）用于供體篩查檢測的試劑，如：乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒核心抗體（HBc）、丙型肝炎病毒（HCV）等。
（5）血紅細(xì)胞試劑。
（6）用于HIV-1/2和HTLV-I/II檢測的試劑。
（7）填充RhoD的注射器/采血管（syringes）。
（三）收費(fèi)情況
FDA依據(jù)美國聯(lián)邦法律的規(guī)定，對涉及醫(yī)療器械的不同種類的申請項(xiàng)目規(guī)定了不同的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，表3給出了FDA在2008-2012年這段時(shí)間內(nèi)，對不同種類醫(yī)療器械申請項(xiàng)目執(zhí)行的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)：

表3 常見醫(yī)療器械注冊申請費(fèi)用一覽表
注：①收入總額或銷售額小于3000萬美元的公司申請第一個(gè)PMA時(shí)，F(xiàn)DA將給予其豁免PMA收費(fèi)的優(yōu)惠政策。
②當(dāng)產(chǎn)品設(shè)計(jì)或者性能發(fā)生重大變化，或者器械具有新的預(yù)期用途并且通常需要臨床數(shù)據(jù)來支持。
③產(chǎn)品組成、原材料、設(shè)計(jì)、規(guī)格、軟件、顏色添加劑和標(biāo)簽發(fā)生重大變化。
④諸如生產(chǎn)工藝、滅菌、標(biāo)簽、軟件或者設(shè)計(jì)的次要變化。